Il ruolo del complesso glicoproteico della distrofina nella meccanotrasduzione delle cellule muscolari

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 1022 (2022) Citare questo articolo

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La distrofina è la proteina centrale del complesso distrofina-glicoproteina (DGC) nelle cellule del muscolo scheletrico e cardiaco. La distrofina collega il citoscheletro di actina alla matrice extracellulare (ECM). La rottura del collegamento tra la matrice extracellulare e il citoscheletro intracellulare ha un impatto devastante sull’omeostasi delle cellule muscolari scheletriche, portando a una serie di distrofie muscolari. Inoltre, la perdita di un DGC funzionale porta a una cardiomiopatia dilatativa progressiva e a morte prematura. La distrofina funziona come una molla molecolare e la DGC svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'integrità del sarcolemma. Inoltre, si stanno accumulando prove che collegano la DGC alla meccanosegnalazione, sebbene questo ruolo sia ancora meno compreso. Questo articolo di revisione mira a fornire una prospettiva aggiornata sulla DGC e sul suo ruolo nella meccanotrasduzione. Discuteremo innanzitutto l'intricata relazione tra la meccanica e la funzione delle cellule muscolari, prima di esaminare la recente ricerca sul ruolo del complesso glicoproteico della distrofina nella meccanotrasduzione e nel mantenimento dell'integrità biomeccanica delle cellule muscolari. Infine, esaminiamo la letteratura attuale per mappare come la segnalazione DGC si interseca con le vie di segnalazione meccanica per evidenziare potenziali futuri punti di intervento, in particolare con particolare attenzione alle cardiomiopatie.

Le cellule sono in continua comunicazione con il loro microambiente e il dialogo bidirezionale tra i due è cruciale per l'interpretazione e l'integrazione delle informazioni biomeccaniche. La biomeccanica governa gli eventi chiave a valle (ad esempio, il riarrangiamento del citoscheletro), dirigendo il fenotipo cellulare complessivo nello spazio e nel tempo. Al centro di questo processo nei cardiomiociti ci sono le regioni costameriche, la regione in cui il sarcolemma si collega al sarcomero, composta da integrina-talina-vinculina e dai complessi distrofina-glicoproteina (DGC). Queste adesioni focali discrete (FA) si collegano al citoscheletro intracellulare propagando una cascata di cambiamenti cellulari biomeccanici e biochimici che governano la differenziazione, la proliferazione, l'organogenesi, la migrazione, la progressione della malattia, tra gli altri. La conversione delle forze biomeccaniche in un cambiamento biochimico e/o (epi)genetico è chiamata meccanotrasduzione1.

Da tempo è noto che i recettori transmembrana delle integrine2 ancorano le cellule all'ECM e mediano sia la segnalazione inside-out che outside-in. Parallelamente alle integrine, la DGC collega l'ECM al citoscheletro cellulare stabilendo così la connessione critica tra l'esterno e l'interno della cellula3. La distrofina intera (Dp427) è espressa prevalentemente nel muscolo cardiaco e scheletrico, tuttavia è stata osservata nei tessuti del sistema nervoso centrale, compresi la retina e il tessuto del Purkinje4. Mutazioni sia nelle integrine che nel DGC si sono rivelate cause di distrofie muscolari e cardiomiopatia dilatativa progressiva (DCM) (Tabella 1)5,6. Nello specifico, le mutazioni nella DMD che codifica per la proteina centrale della DGC, la distrofina, causano la distrofia muscolare di Duchenne (DMD)7. Il DGC è composto da diversi sottocomplessi tra cui α- e β-distroglicano (α/β-DG), sarcoglicano-sarcospan, sintrofina e distrofina8.

La distrofina è una proteina citoscheletrica codificata dalla DMD (Xp21.1-Xp22), con un ruolo centrale nel mantenimento della DGC. Il DGC mantiene l'integrità del sarcolemma, la membrana plasmatica del tessuto muscolare striato. La distrofina agisce inoltre per mitigare il danno indotto dalla contrazione funzionando come una molla molecolare, nonché come un'impalcatura molecolare9,10. La distrofina a lunghezza intera ha un peso molecolare di 427 kDa, tuttavia, a causa di molteplici promotori interni all'interno della DMD, sono presenti diverse isoforme troncate naturalmente, inclusa Dp7111.